線粒體像是細(xì)胞中的“發(fā)電站”，通過(guò)呼吸作用為各種細(xì)胞活動(dòng)提供能源。它們有自己的DNA，這些DNA編碼對(duì)線粒體功能非常重要的蛋白。在產(chǎn)生能源的過(guò)程中，線粒體不可避免地產(chǎn)生大量能夠損傷DNA的活性氧自由基 (reactive oxygen radicals)。而線粒體DNA因?yàn)槲挥诰€粒體內(nèi)，離產(chǎn)生活性氧自由基的電子傳遞鏈(electron transfer chain， ETC) 復(fù)合體非常近，因此它們受到損傷的風(fēng)險(xiǎn)非常高。那么細(xì)胞是如何修復(fù)線粒體DNA上的損傷，保證線粒體以及細(xì)胞功能正常的呢？
▲細(xì)胞的“發(fā)電站”線粒體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：維基百科）
日前，英國(guó)謝菲爾德大學(xué)(University of Sheffield) 的研究人員發(fā)現(xiàn)酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1 (tyrosyl DNA phosphodiesterase 1， TDP1) 在修復(fù)線粒體DNA損傷過(guò)程中起到重要作用。這一發(fā)現(xiàn)有可能幫助開發(fā)治療癌癥和神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新療法。
TDP1修復(fù)細(xì)胞核內(nèi)DNA損傷的功能已經(jīng)得到了研究證實(shí)，但是它在線粒體內(nèi)DNA損傷的修復(fù)過(guò)程中起什么作用并不明確。為此，在這項(xiàng)發(fā)表在《Science Advances》的研究中，研究人員敲除了細(xì)胞中的TDP1來(lái)研究它在線粒體中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，丟失TDP1功能的DT40細(xì)胞系中自由基的水平是正常DT40的八倍。而且當(dāng)這些細(xì)胞接受過(guò)氧化氫 (H2O2) 刺激時(shí)，細(xì)胞中DNA單鏈斷裂 (single-strand breaks) 的數(shù)目是正常細(xì)胞的兩倍。這意味著TDP1對(duì)控制線粒體中因自由基造成的DNA損傷起著重要的作用。
▲在修復(fù)線粒體DNA損傷過(guò)程中起到重要作用的酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1 （TDP1）（圖片來(lái)源：Wikipedia）
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TDP1在線粒體中不但行使與細(xì)胞核中類似的修復(fù)DNA 3-末端各種氧化損傷的作用，而且還可以修復(fù)由于拓?fù)洚悩?gòu)酶1 (topoisomerase 1，TOP1) 無(wú)法從DNA鏈上解離而導(dǎo)致的DNA鏈斷裂。在線粒體DNA中，這種由TOP1引起的DNA斷裂會(huì)嚴(yán)重影響DNA轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行，從而導(dǎo)致維持線粒體功能的重要蛋白水平降低，引發(fā)更多自由基產(chǎn)生的惡性循環(huán)。
文章的資深作者，謝菲爾德大學(xué)分子生物學(xué)和生物技術(shù)系教授Sherif El-Khamisy博士認(rèn)為，這項(xiàng)研究結(jié)果可能幫助研發(fā)通過(guò)提高線粒體DNA的修復(fù)能力來(lái)治療線粒體疾病的創(chuàng)新療法。因?yàn)榫S持大腦正常功能需要大量能量，線粒體DNA修復(fù)機(jī)制受損會(huì)導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病。而且，TDP1抑制劑可以用來(lái)有選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞中的線粒體DNA的修復(fù)。
“腫瘤細(xì)胞分裂非常迅速，這意味著它們需要很多能量，因此需要非常健康的線粒體，”El-Khamisy教授說(shuō)：“如果我們能夠通過(guò)抑制或減緩線粒體的DNA修復(fù)機(jī)制，來(lái)有選擇性地?fù)p傷腫瘤細(xì)胞中的線粒體，這將是一種很有希望的創(chuàng)新療法。
| 本公司銷售的所有產(chǎn)品僅用于科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究或者工業(yè)應(yīng)用等非醫(yī)療目的，不可用于人類或動(dòng)物的臨床診斷或治療，非藥用，非食用。 |
